Posiblemente nació en Grecia. Fue elegido papa el 31 de agosto del 257. Durante su reinado seguía vigente la disputa si debía o no recibirse de nuevo a los “lapsi”. Actuando de manera conciliatoria decretó que fueran recibidos y logró hacer la paz con las iglesias de Asia y África. Poco antes del inicio del reinado de Sixto, el emperador Valeriano proclamó el edicto de persecución contra los cristianos. Por medio de ese edicto, Valeriano trataba de obligar a los cristianos a tomar parte en los sacrificios y culto ofrecidos a los dioses paganos de Roma. Quien no obedeciera podía ser desterrado o muerto. A pesar de toda la presión ejercida por el emperador, Sixto II halló favor de parte de las autoridades encargadas de hacer efectivo el edicto y pudo llevar a cabo sus actividades durante casi un año. El 1o. de agosto del 258, Valeriano emitió otro edicto contra los cristianos, esta vez era mucho más intransigente. Ese edicto ha llegado hasta nosotros por medio de una carta que le envió Cipriano de Cartago a Successus obispo de Abir. El edicto ordenaba literalmente que todo obispo, sacerdote y diácono debía ser ejecutado donde fuera encontrado. Sixto II tratando de proteger a su congregación la había llevado a un lugar apartado; mientras estaba ministrando la Palabra de Dios, fue capturado por un grupo de soldados romanos que le hicieron un juicio sumario y lo decapitaron. Sixto II fue la primera víctima de este edicto. Murió como mártir el 6 de agosto del año 258.