Tomó posesión el 17 de mayo del 352. Combatió la herejía del arrianismo y del homeísmo que apoyaba el emperador Constancio II y muchos de los obispos de la iglesia. Finalmente en el año 357, Liberio I cedió ante la presión y condenó a Atanasio de Alejandría que era uno de los defensores de la ortodoxia y había condenado en múltiples ocasiones el arrianismo y sus manifestaciones heréticas derivadas. Muchos historiadores suponen que si firmó el documento de condena contra Atanasio, lo firmó bajo presión y no siguiendo sus convicciones.